Ветеринария

15.01.2018

Обзор ветеринарных антибиотиков группы макролидов

Российский рынок противобактериальных средств — второй по величине в ветеринарной фармацевтике. Антибиотические лекарственные средства занимают его основной сектор. На сегодняшний день в ветеринарии применяется широкий диапазон лекарственных соединений как для лечения, так и для профилактики заболеваний и стимулирования роста животных. Отсутствие жесткого регулирования оборота антибиотиков в лечебных целях обеспечивает высокий уровень предложения и конкуренции.

Импортозамещение: перспективы и реальность

Несмотря на экономический кризис, интерес российских животноводов и птицеводов к зарубежной продукции растёт. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», в 2016 г. импорт антибиотиков составил 82,2 млн USD (7,65 млн упаковок), что на 2% в стоимостном и на 4,6% в натуральном выражении больше, чем в 2015 г. Всего с 2011 по 2016 гг. рынок импортных препаратов вырос на 6% в стоимостном и на 25% — в натуральном выражении. По данным Frost&Sullivan, более 50% кормовых и ветеринарных антибиотиков приходится на зарубежные препараты. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», более 86% продающихся в свободном обращении антибиотиков (без учёта госзакупок) производится за рубежом.

Антибиотические препараты для животных включают в себя следующие группы: азолиды, аминогликозиды, амфениколы, дитерпеновые, линкозамиды, комплексные антибиотики, макролиды, пенициллины, пептидные, разные (бацитрацин цинка, флавофосфолипол, авиламицин), тетрациклины, цефалоспорины.

В стоимостном выражении наибольшую долю рынка ветеринарных антибиотиков занимают препараты на основе макролидов, тетрациклинов, пенициллинов. По статистическим данным шестого отчета ESVAC (2016), тетрациклины и пенициллины являются наиболее используемыми антибиотиками и составляют 33,4 и 25,5% соответственно. Третье место занимают сульфаниламины и триметоприм (12,6%), четвертое — макролиды (7,5%).

Импорт антибиотиков для животных в 2016 г. в стоимостном выражении (USD)

По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про»

В настоящее время в России есть собственные производители антибиотиков, способные выпускать препараты в объеме, необходимом для импортозамещения. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», импорт субстанций антибиотиков в 2015–2016 гг. вырос на 36% в стоимостном и на 52% — в натуральном выражении (тоннах), что говорит об ослаблении зависимости от ряда зарубежных препаратов в последние годы. Развитие отечественного рынка в основном идет по пути создания дженериков, тогда как зарубежные компании активно внедряют инновации.

Ряд отечественных компаний успешно поставляют продукцию в другие страны и уже сертифицированы по системе GMP, однако на своем рынке они находятся в среде с высокой конкуренцией и потому вынуждены импортировать значительную часть продукции. Рыночная экономика диктует условия, которые на данном этапе развития российским производителям сложно выполнить. Очевидно, что российским предприятиям необходимы значительные вложения в область науки и синтеза новых молекул, а также в развитие собственного производства субстанций дженериков, и это требует поддержки государства в форме дотаций и налоговых льгот.

Разрешить нельзя, отменить

В ноябре 2017 г. совместно с ВОЗ и Всемирной организацией охраны здоровья животных (МЭБ) была проведена всемирная Неделя правильного использования антибиотиков. В рамках мероприятия экспертами был сделан ряд заявлений. Во-первых, необходимо, чтобы противобактериальные препараты ответственно использовались во всех отраслях и применялись только тогда, когда это действительно нужно. Так как в животноводстве противомикробные препараты применяются в значительных объемах, очень важно сосредоточить внимание на совершенствовании методов санитарно-эпидемического контроля, а также на повышении иммунитета скота. В распространении резистентной микрофлоры огромную роль играет ненадлежащая очистка сточных вод.

Во-вторых, полное исключение противомикробных препаратов из ветеринарной медицины не является решением проблемы. Эксперты предупреждают, что это создаст вакуум, в котором инфекционные заболевания могут стремительно распространяться, пагубно сказываясь на животноводстве и растениеводстве и угрожая общественному здоровью.

Согласно концепции МЭБ, применение противомикробных препаратов в нелечебных целях, например в качестве стимуляторов роста, должно быть минимизировано. При этом отношение к кормовым антибиотикам в развитых странах двоякое. В США кормовые антибиотики были запрещены только в 2017 г., тогда как в странах ЕС полный запрет действует уже более 10 лет (при этом применение препарата Тилозина в кормовых целях было запрещено в ЕС еще в 1999 г.). По данным компании Alltech, около 50 стран либо уже запретили, либо находятся в процессе реализации запрета на использование антибиотиков для стимулирования роста животных. В России кормовые антибиотики в настоящее время не регистрируются.

По мнению Эйдан Коннолли, вице-президента по инновациям компании Alltech, «при снижении потребления антибиотиков ожидаемые результаты могут оказаться не лучшими. Фермы, которые ввели соответствующие изменения, сообщают, что продуктивность снижается не сразу, а в течение долгого времени. Например, при выращивании птицы в течение трех лет после исключения антибиотиков продуктивность не менялась, но на четвертый год показатели ухудшились. Аналогичные тенденции зафиксированы и у других видов животных. В таких случаях трудно обратить вспять устоявшиеся тенденции. Поиск естественной замены антибиотика — вот единственная альтернатива». Потребление антибиотиков можно значительно сократить, включая в рационы подкислители и пробиотики.

Причиной возникновения резистентности бактерий к антибиотикам могут стать поддельные и некачественные препараты, последствия применения которых предугадать невозможно. Важной профилактической мерой является определение возбудителей, циркулирующих в каждом конкретном хозяйстве, и их чувствительности к антибиотикам. В отношении выбора химиотерапевтических препаратов нужно соблюдать рекомендуемую дозу и кратность применения.

В появлении опасных штаммов бактерий часто виновны сотрудники хозяйств, нарушающие правила зоогигиены и кормления животных. Устойчивость бактерий к тем или иным химическим веществам является типичной приспособительной реакцией и может возникнуть при любом подавляющем воздействии условий среды на популяцию микроорганизмов. Нерациональное применение в кормлении оксида цинка, сульфата меди, использование питьевой воды с повышенной жесткостью также могут привести к мутациям условно-патогенных и патогенных бактерий.

К сожалению, на сегодняшний день не существует альтернативы антибиотикам в лечении инфекционных болезней, поэтому важно установить единые для всех стран принципы рационального использования антибиотиков в медицине, в том числе ветеринарной. Следуя рекомендациям «Европейского стратегического плана действий по проблеме устойчивости к антибиотикам», утвержденного на 61-й сессии Европейского регионального комитета ВОЗ (документ EUR/RC61/14), необходимо создание интегрированных систем надзора за устойчивостью к антибиотикам (в отношении человека, животных и пищевых продуктов), а также государственного контроля за использованием антибиотиков у сельскохозяйственных животных. Такой подход является оптимальным в свете современных представлений об эпидемиологии инфекционных заболеваний.

Механизмы государственного регулирования оборота антибиотиков широко применяются в развитых странах. Например, в Швеции, Дании, Норвегии, Нидерландах, Канаде, США терапевтические антибиотики применяются согласно рецепту для каждого конкретного животного, статистика об их использовании поступает в органы власти.

Макролиды — ведущий сегмент рынка антибиотиков

Антибиотики группы макролидов применяются с лечебными и лечебно-профилактическими целями.

Некоторые противобактериальные средства на основе макролидов

Препарат	МНН	Производитель	Страна
Акватил	Тилмикозин в форме фосфата	НПО «Уралбиовет»	Россия
Айвлозин 42,5 мг/г	Тилвалозина тартрат	Gallows Green Services Limited	Великобритания
Айвлозин 625 мг/г
Гиматил	Тилмикозин	Livisto	Испания
Джоветил 25%	Тилмикозин	Jordan Vet&AgrMed	Иордания
Дизпаркол	Левомицитин, метронидазол, тилозин	ТД «Агрофарм»	Россия
Драксин 10%	Тулатромицин	Zoetis	Франция
Драксин 2,5%
Дротул-плюс	Тулатромицин	ПК «Биогель»	Белоруссия
Зактран	Гамитромицин	Merial (часть компании Boehringer ingelheim)	Франция
Зупрево 18%	Тилдипирозин	MSD	Германия
Макролан WS 100%	Тилозина тартрат	Interchemie Werken	Нидерланды
Пульмотил 200	Тилмикозин	Elanco	Великобритания
Солютистин	Тилозина тартрат, колистина сульфат	«ВИК – здоровье животных»	Россия
Спектра Тил	Тилмикозин	Spectrum Veterinary Pharmaceutical Industries	Иордания
Спировет	Спирамицин	Ceva Sante Animale	Франция
Тилан 250	Тилозина фосфат	Elanco	Великобритания
Тилан растворимый 100%	Тилозина тартрат	Elanco	Великобритания
Тиланик 5%	Тилозин	«ВИК – здоровье животных»	Россия
Тиланик 20%
Тиланик водорастворимый порошок	Тилозин	«ВИК – здоровье животных»	Россия
Тилмакор	Тилмикозина фосфат	«АВЗ С-П»	Россия
Тилмиковет Форте	Тилмикозин, бромгексин	Vetsynthes	Украина
Тилмикозин 250	Тилмикозин	Hebei Yuanzheng Pharmaceutical	Китай
Тилмипул	Тилмикозина фосфат	«ВИК – здоровье животных»	Россия
Тилмовет 20%	Тилмикозин	Huvepharma	Болгария
Тилмовет 25%
Тиловет 20%	Тилозин	Vetsynthes	Украина
Тиловет 25%	Тилозина фосфат	Huvepharma	Болгария
Тилозин АВЗ раствор для орального применения	Тилозин тартрат	«АВЗ С-П»	Россия
Тилозин 50	Тилозин	NITA-FARM	Россия
Тилозин 200
Тилозинавет 200	Тилозин	«Белэкотехника»	Белоруссия
Фармазин 1000 Фармазин 500 Фармазин 200 Фармазин 50	Тилозина тартрат	Huvepharma	Болгария
Флоритил	Тилозина тартрат, флорфеникол	«Асконт+»	Россия
Эндометрокс (аэрозоль)	Тилозин	Vetprom AD	Болгария
Эндометрамаг-Т	Тилозина тартрат, пропранолола гидрохлорид	«Мосагроген»	Россия
Эндотил-форте	Тилозин, пропранолол, β-каротин	НПФ «Вектор»	Россия

Лекарственные препараты на основе макролидов выпускаются в форме инъекционных и оральных растворов, таблеток, в виде гранул и порошков для премиксов. Также потребителям доступны лекарства в форме ветеринарных субстанций.

Макролиды хорошо накапливаются в тканях, обладают бактериостатическим эффектом, воздействуют на рибосомальный аппарат бактериальных клеток. Среди них есть препараты как природного происхождения, так и полусинтетические.

Одно из основных мест по объему производства, широте показаний и эффективности применения занимают антибиотик тилозин (устойчивое однокислотное основание) и его соли — тилозин тартрат и тилозин фосфат. Тилозин разработан для сугубо ветеринарного применения и впервые выделен из культуры гриба в 1955 г.

Препараты тилозина и его солей активны в отношении большинства патогенных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Streptococcus Spp., Clostridium spp., Pasterella spp., Mycopasma spp., Brachyspira hyodysenteriae, Chlamydia spp., Spirocheta spp.), наиболее часто применяются для лечения болезней свиней (дизентерии, гастроэнтероколиты), птицы (при респираторном микоплазмозе, инфекционном синусите, колибактериозе, пастререллезе, аэросаккулите и некоторых других заболеваниях). Эти антибиотики вносятся с кормом или водой (в зависимости от рекомендаций производителя), а также инъекционно. Из организма эти активные вещества выводятся преимущественно в неизменном виде и частично в виде метаболитов с мочой и фекалиями, но способны накапливаться в яйцах. При внутримышечном применении препараты тилозина резорбируются быстро и достигают максимальных концентраций в тканях уже через 1 час после введения. Терапевтический уровень антибиотика сохраняется в организме в течение 20–24 часов. Выводится из организма преимущественно с мочой и желчным секретом, у лактирующих животных — и с молоком, у самцов — со спермой. По степени воздействия на организм препараты на основе тилозина относятся к малоопасным веществам. Они не применяются курам-несушкам, а также вместе с другими антибиотиками (в том числе с пенициллином, цефалоспорином, линкомицином, другими макролидами).

При назначении антибиотиков на основе тилозина необходимо строго соблюдать установленные дозы добавок и период их применения, так как существует риск возникновения резистентности патогенных микроорганизмов. Механизм возникновения устойчивости патогенов к макролидам различен: это может быть мутация одного гена или сразу нескольких, в том числе способных инактивировать и другие антибиотики. Например, может возникнуть резистентность бактерий не только к макролидам, но и к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам.

Тилмикозин — антибиотик группы макролидов, обладающий широким спектром бактериального действия в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus Spp., Pasterella spp., Haemophilus spp., Mycopasma spp., а также Corynebacterium pyogenes и Actinomyces pyogenes. Назначается телятам, поросятам, цыплятам-бройлерам и племенной птице при пастереллезе, актиномикозе, микоплазмозе. Запрещено применение курам-несушкам, а также взрослым жвачным животным.

Тулатромицин — полусинтетический антибиотик подкласса триамелидов, оказывающий бактериостатическое действие на грамположительные (Streptococcus spp., Staphylococcus spp. (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Corynebacterium pyogenes и др.) и грамотрицательные бактерии (Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus), а также на Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma bovis, Actinobacillus pleuropneumoniae, которые вызывают заболевания дыхательных путей у крупного рогатого скота и свиней.

Тулатромицин быстро резорбцируется и медленно выводится из организма. Максимальная концентрация антибиотика в крови регистрируется уже через 30 минут после введения. Наиболее высокая концентрация препарата достигается в легких, печени, почках. Антибиотик применяют крупному рогатому скоту и свиньям для профилактики и лечения бактериальных инфекций органов дыхания (пневмонии, бронхопневмонии) и при других инфекционных заболеваниях, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к тулатромицину.

Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами и не рекомендуется назначать одновременно с другими макролидами или линкозамидами.

Убой свиней на мясо разрешается не ранее чем через 30 суток, а мясо в месте введения препарата можно использовать не ранее чем через 68 суток после последнего применения препарата. Убой крупного рогатого скота на мясо разрешается не ранее чем через 30 суток. Молоко в пищу людям следует использовать не ранее чем через 60 суток после применения препарата.

Тилвалозина тартрат активен в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Mycoplasma hiopneumonia, Brachyspira hyodysenteriae, Lawsonia intracellularis, Brachyspira hyodysenteriae. При оральном применении тилвалозина тартрат всасывается в желудочно-кишечном тракте и проникает в большинство органов и тканей. Терапевтическая концентрация антибиотика в крови животных достигается через 1–3 часа и сохраняется в течение 15–18 часов.

Тилвалозин выводится из организма животных преимущественно в неизменном виде и в виде метаболитов, в основном с фекалиями и в меньших количествах — с мочой.

Спирамицин — 16-членный макролид. Благодаря особой структуре этот антибиотик обеспечивает более стойкое связывание с рибосомами бактерий, чем 14-членные макролиды, поэтому обеспечивает более длительное действие и создает высокую концентрацию в тканях. По некоторым данным, микрофлора, устойчивая к 14-членным макролидам, сохраняет чувствительность к спирамицину. Антибиотик активно применяется как ветеринарии, так и медицине.

Тилдипирозин — первый в мире трехосновной 16-членный макролид. При внутримышечном введении период полувыведения его составляет 4,4 суток. Это вещество способно хорошо накапливаться в легких, плазме и бронхиальной жидкости, сохраняя эффект при лечении респираторных заболеваний свиней до 14 суток. Антибиотик воздействует на Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parasuis — возбудителей респираторных заболеваний свиней. На основе тилдипирозина компанией MSD производится препарат Зупрево. Конкурентным преимуществом препарата является однократное применение, а период ожидания по мясу составляет всего 9 дней.

Гамитромицин — 15-членный полусинтетический макролид, обладающий бактерицидным и бактериостатическим эффектом. Период полувыведения препарата составляет не менее 2 суток, максимальная концентрация в плазме достигается уже через 30–60 минут. Гамитромицин назначается крупному рогатому скоту и свиньям для профилактики респираторных заболеваний, вызванных Mycoplasma bovis, Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus parasuis, Bordetella bronchiseptica. На его основе производится препарат Зактран (производитель Merial, с 2017 г. Boehringer Ingelheim).

На основе макролидов также производятся комбинированные препараты.

Противобактериальный Флоритил производства «Асконт+» — первый препарат, сочетающий макролид и феникол в инъекционной форме, обеспечивающий синергидное действие против грамположительной, грамотрицательной и смешанной микрофлоры.

Российский препарат Дизпаркол («Агрофарм») производится на основе левомицитина, метронидазола, тилозина и назначается для лечения колибактериоза и сальмонеллеза поросят и телят, а также дизентерии поросят.

Лекарственное средство для лечения эндометритов коров Эндометрамаг-Т (производитель «Мосагроген») производится на основе тилозина тартрата, пропранолола гидрохлорида.

Слабой стороной применения тилозина является узкий диапазон рабочей pH среды (от 7,5 до 8,5), что сильно снижает его активность в слабокислой среде кишечника, а плохая проникающая способность затрудняет преодоление полисахаридных пленок на пути к клеткам микоплазмы. Ученые выяснили, что совместное использование фосфомицина с тилозином позволяет повысить терапевтическую эффективность последнего (препарат для птицы Фосбак Плюс Т от «МедпроВет»).

В настоящее время в ветеринарную практику российских специалистов внедрено более 40 препаратов на основе макролидов. Среди них есть как оригинальные молекулы, так и дженерики.

Производители ветеринарных макролидов: S.P. Veterinaria, Huvepharma, Ceva, Elanco, Interchemie Werken, Phibro, Zoetis, MSD, Livisto, Merial (часть компании Boehringer Ingelheim), а также NITA-FARM, «Ветбиохим», «ВИК – здоровье животных», «АВЗ С-П», «Асконт+», «Мосагроген» и др.

Количество показов: 19808
Автор:  В.Лавренова, маркетолог издательства «Сельскохозяйственные технологи»
Источник:  "Ценовик" Январь 2018