Обзоры и прогнозы

Ветеринарные препараты для продуктивных животных на основе фторхинолонов 06.03.2023

Ветеринарные препараты для продуктивных животных на основе фторхинолонов

Фторхинолоны применяются при лечении широкого спектра заболеваний крупного рогатого скота, свиней и птицы, включая болезни органов дыхания, желудочно- кишечного тракта и мочеполовой системы, колибактериоз, пастереллез, сальмо-неллез, клебсиеллез, микоплазмоз, хламидиоз, метрит-мастит-агалактии, мастит коров и в их числе заболевания, вызванные штаммами бактерий, устойчивыми к другим препаратам.

Фторхинолоны являются синтетическими препаратами. Введение фтора в молекулу хинолонов позволяет расширить антибактериальный спектр применения, длительность и эффективность хинолонов. Молекулы фторхинолонов содержат один или несколько катионов фтора (гатифлоксацин и др.): монофторхинолоны (наиболее многочисленная группа), дифторхинолоны, трифторхинолоны. Существуют также научные разработки препаратов десфторхинолонов, не содержащих фтор.

Строгой классификации фторхинолонов не существует. Наиболее часто встречается разделение веществ на поколения, а также на «респираторные» (антипневмококковые) и «респираторные + анаэробы».

Антибактериальный спектр хинолонов варьирует в зависимости от химической структуры. К препаратам I поколения относятся нефторированные хинолоны (уросептики с коротким действием). К фторированным соединениям, наиболее востребованным среди хинолонов в ветеринарии и медицине, относятся ветеринарные лекарственные средства II–IV поколений.

Конкурентным преимуществом фторхинолонов является широкий спектр действия, устойчивость к β-лактамазам, способность к накапливанию в очагах поражения (в слизистых оболочках желудочно- кишечного тракта, дыхательных путей, в почках их концентрация может 1,5 раза превышать уровень в сыворотке крови), длительное постантибиотическое воздействие (12–24 и даже 48 часов), а также хорошая переносимость животными.

Фторхинолоны являются бактериоцинами. Их механизм действия уникален и заключается в одновременном ингибировании ДНК-гиразы, а также топизомеразы II (либо топизомеразы IV) патогена. Такой сложный механизм дает инструменты для контроля распространения инфекций.

Проблема формирования резистентности бактерий

Борьба с антибиотикорезистентностью является глобальной проблемой человечества. В 2017 г. ВОЗ был впервые опубликован список микроорганизмов, которые наиболее часто формируют устойчивость к противобактериальным препаратам. Среди них отмечены бактерии Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., резистентные к фторхинолонам. Супербактерии возникают из-за множества причин, часть из которых ученые связывают с областью ветеринарии, в том числе с применением кормовых и терапевтических антибиотиков.

В России реализуется концепция отказа от противобактериальных препаратов в качестве стимуляторов роста и обоснованное назначение антибиотиков в лекарственных целях, в том числе определение возбудителя и чувствительности в отношении тех или иных противобактериальных средств.

Министерство сельского хозяйства РФ утвердило перечень ветеринарных препаратов, в том числе противомикробных (Приказ 776), которые можно будет реализовывать только по рецепту или специальному требованию животноводческих организаций по результатам клинически подтвержденного диагноза.

Среди препаратов рецептурного ввода отмечен ряд фторхинолонов (энрофлоксацин, марбофлоксацин, норфлоксацин, флюмеквин).
Однако запланированный ранее на 1 марта 2023 г. рецептурный отпуск для ветеринарных препаратов в связи с текущими событиями в России будет осуществлен на практике с 1 марта 2025 г.

Принято считать, что устойчивость бактерий к фторхинолонам возникает за счет мутаций, причем сразу в двух генах, ответственных за выработку ферментов ДНК-гиразы и топизомеразы. Плазмиды не участвуют в формировании резистентности бактерий к фторхинолонам. В этих условиях бактериям сложно адаптироваться в короткие сроки к фторхинолонам (этому способствует лишь длительное их применение).

В отношении формирования антибиотикорезистентности фторхинолоны имеют преимущества. Прежде всего все они устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий. Препараты последних поколений обладают расширенным антибактериальным спектром действия. Установлено, что моксифлоксацин способен воздействовать на метициллинрезистентные стафилококки. Таким образом, эти соединения становятся препаратом выбора в лечении многих заболеваний животных.


Поколения фторхинолонов

К препаратам II поколения фторхинолонов, получившим условное название «грамотрицательные» и «системные», относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин.

Данные вещества высокоэффективны против как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, однако малочувствительны в отношении ряда стрептококков, энтерококков, хламидий и микоплазм. Не действуют на большинство анаэробов.

Уросептик норфлоксацин (синтетический аналог налидиксовой кислоты и метаболит перфлоксацина) хорошо накапливается в желудочно-кишечном тракте и мочеполовых путях, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 24 часов применения. Его препараты выпускаются в форме норфлоксацина основания и норфлоксацина никотината. Норфлоксацин рекомендован к использованию молодняку крупного и малого рогатого скота, а также свиньям, птицам и лошадям. Данное соединение активно в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: E. coli, Haemophilus spp., Pasteurella spp., Bordetella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia spp, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, некоторых штаммов Aeromonas spp., Campylobacter spp., Klebsiella spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus agalactiae, Mycoplasma spp.

Препараты на основе норфлоксацина для животных выпускаются компаниями Global-Vet, Vetsynthes, Interchemie Werken, «ВИК – здоровье животных», «ГОРОС 21.РУ», «Белека» и др.

Ципрофлоксацин хорошо всасывается из пищеварительного тракта и является одним из метаболитов энрофлоксацина. Наиболее высокую активность проявляет против грамотрицательных бактерий. Препараты ципрофлоксацина для животных выпускаются в форме таблеток, оральных и инъекционных растворов.

Ципрофлоксацин, входящий в состав препарата, обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе Escherichia coli, Corynebacterium pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Bordetella bronchiseptica, Campylobacter spp., Corynebacterium spp., Enterobacter spp., Erysipelotrox spp., Proteus spp., Brucella canis, Actinobacillus spp., Listeria monocytogenes, Haemophilus spp., Clostridium spp. и Mycoplasma spp.

Ветеринарные препараты на основе ципрофлоксацина производят компании «Мосагроген», «АВЗ С.-П.», «ВИК – здоровье животных», Interchemie Werken, UNI PHARMA FZC и др.

Офлоксацин эффективен против как грамполо- жительных, так и грамотрицательных бактерий. В том числе Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Staphylococcus spp. и Mycoplasma spp. Его действие особенно выражено в отношении пневмококков и хламидий.

Российская продукция на основе офлоксацина представлена ветеринарными препаратами Флокс- О-Квин («ВИК – здоровье животных»), Гидрофлокс 10% («ГОРОС 21.РУ»).

Задачей фармацевтики в XXI веке стало создание соединений с усиленной активностью против стрептококков и стафилококков, а также микоплазм и хламидий. В 1997–2007 гг. были синтезированы препараты следующих поколений, среди которых левофлоксацин и моксифлоксацин.

К препаратам III поколения («респираторным») относится левофлоксацин, который стал первым фторхинолоном с повышенной активностью против пневмококков. Третье поколение фторхинолонов характеризуется высокой активностью против грамотрицательных бактерий, резистентных к пенициллину пневмококков, а также хламидий и микоплазм, мультирезистентных штаммов стрептококков (устойчивых к нескольким классам антибиотиков). Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. Однако по активности против грамотрицательных аэробных микроорганизмов они уступают более раннему ципрофлоксацину.

Левофлоксацин, как и соединение IV поколения моксифлоксацин, отличается повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью в отношении респираторных инфекций.

Ветеринарные препараты на основе левофлоксацина выпускают NITA-FARM, Vetsynthes, Pharmanza и др.

К третьему поколению фторхинолонов относится энрофлоксацин — производное хинолокарбоксильной кислоты, обладающим широким спектром антибактериального действия.

Энрофлоксацин ― самое популярное противобактериальное вещество среди фторхинолонов, разработанное специально для ветеринарии и выведенное на рынок в 1988 г. От ципрофлоксацина он отличается наличием дополнительной этиловой группы на пиперазиниловом кольце. Характеризуется длительным действием (до 1 суток, у пролонгированных форм — до 2 суток), поэтому может применяться однократно, однако выводится из организма достаточно длительно (до 14 суток) в виде непосредственно энрофлоксацина либо активного метаболита ципрофлоксацина.

Энрофлоксацин активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Еscherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Pasteurella  multocida,  Pseudomonas  aerugenosa, Bordetella spp., Campylobacter spp., Erysipelothrix spp., Corynebacterium spp., Staphylocoсcus spp., Streptococcus spp., Actinobacillus spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp., а также Mycoplasma spp. Может быть рекомендован для лечения крупного рогатого скота, свиней, овец, кур, индеек, гусей. Энрофлоксацина гидрохлорид является эффективным антибиотиком для контроля в стадах Mycoplasma bovis.

Энроксил Макс от KRKA применяется для лечения крупного рогатого скота и свиней однократно. Препарат Энроксил того же производителя выпускается в инъекционных и пероральных формах (растворах и порошках), а также таблетках (для непродуктивных животных).

Противобактериальное средство применяется как самостоятельно, так и в составе комплексных препаратов, в том числе российского производства (NITA-FARM , «Мосагроген», «Апиценна», «АВЗ С.-П.», «ВИК – здоровье животных», «ГОРОС 21.РУ» и др.).

Для борьбы с колибактериозом достаточно часто используется комбинация энрофлоксацина и колистина. Также существуют комбинации с рибаверином, триметопримом, гентамицином. Выпускается в инъекционных и оральных формах, а также в виде пенообразующих таблеток для внутриматочного введения.

Производители препаратов на основе энрофлоксацина: Bayer, KRKA, Invesa, S.P. Veterinaria, Laboratorios Maymo, Hebei Yuanzheng Pharmaceutical, Vemedim Corporation, «Мосагроген», «ВИК – здоровье животных», «Агрофарм», «Биостим», «Уралбиовет», «Миралек» и др.

К препаратам IV поколения («респираторные + анаэробы») относятся моксифлоксацин, гатифлоксацин, марбофлоксацин. Данная группа веществ отличается высокой активностью против грамположительных и внутриклеточных возбудителей, против неспорообразующих анаэробов, а также ряда грамотрицательных бактерий.

Моксифлоксацин проявляет мощное воздействие на пневмококки. По действию на микоплазму и уреаплазму он превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против неспорообразующих анаэробов сравнима с метронидазолом и клиндамицином.

Между препаратами из группы фторхинолонов наблюдается перекрестная резистентность. Однако некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, чувствительны к моксифлоксацину. Механизмы развития резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина.

На основе моксифлоксацина производится отечественный препарат Моксифорт (НПК «Асконт+»).
Марбофлоксацин характеризуется еще более медленным развитием резистентности бактерий при длительном применении. Механизм действия марбофлоксацинаоснованнаподавлениирепликации бактериальной ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, участвующих в репликации бактерий, что приводит к нарушению синтеза белка и гибели клеток. Назначается крупному рогатому скоту, овцам и козам, кроликам и свиньям, а также собакам, кошкам и пушным зверям. Биодоступность марбофлоксацина составляет более 80%. Марбофлоксацин слабо связывается с белками плазмы крови: у свиней

— на 10%, у крупного рогатого скота — на 30%. Концентрация данного вещества в органах выше концентрации в плазме крови. Выделяется из организма в основном в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Марбофлоксацин применяют для лечения крупного рогатого скота при заболеваниях органов дыхания и маститах, вызванных чувствительными к марбофлоксацину штаммами микроорганизмов; для лечения свиней при респираторных заболеваниях бактериальной этиологии и синдроме ММА. Действующее вещество характеризуется коротким сроком предубойного ожидания. Может применяться в комбинациях с кетопрофеном.

Марфлоксин 10% раствор для инъекций (KRKA) применяют для лечения молодняка крупного рогатого скота, коров, а также свиней один раз в сутки (продолжительность лечения составляет 3–5 дней в зависимости от рекомендаций производителя).

Препараты на основе марбофлоксацина выпускают KRKA, S.P. Veterinaria, Korea ThumbVet, «Новая группа», «Белека» и др.

Ограничения

Фторхинолоны запрещено применять одновременно с препаратами, нарушающими синтез белка (левомицетином), а также нуклеиновых кислот (в том числе с макролидами, цефалоспоринами, тетрациклинами), с теофилином, нестероидными противовоспалительными препаратами.

Не допускается применение этих препаратов взрослым животным с развитым рубцовым пищеварением, а также несушкам, ремонтному молодняку кур после 16-недельного возраста, беременным и новорожденным млекопитающим. Они запрещены для применения несушкам, так как накапливаются в пищевом яйце.

Фторхинолоны способны образовывать хелатные комплексы с катионами Fe3+, Al3+, Са2+, Mg2+, поэтому их не следуют назначать одновременно с добавками, содержащими эти элементы, иначе действующее вещество препарата будет частично дезактивировано в кислой среде желудка.

Таким образом, фторхинолоны обладают высокой эффективностью при лечении широкого круга инфекций животных, в том числе вызванных резистентными к другим антибиотикам штаммами бактерий.

 

Количество показов: 2416
Автор:  В. Лавренова, маркетолог издательства «Сельскохозяйственные технологии»

Возврат к списку


Материалы по теме: